Équipe Inserm 2 : « Mécanismes Protéolytiques dans l'Inflammation »

Responsable : G. Lalmanach

L’équipe est rattachée à l’Institut Thématique Multi Organismes « Physiopathologie, Métabolisme, Nutrition » en ITMO principal et « Bases moléculaires et structurales du vivant » en ITMO secondaire.

Nos travaux s'articulent autour de deux axes majeurs: un axe visant à étudier les mécanismes protéolytiques associées à deux pathologies pulmonaires chroniques (la Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive, BPCO et la Fibrose) et un axe "Ciblage, contrôle et régulation de l’activité protéolytique".

Axe 1: En raison de la variété des processus cellulaires et moléculaires qu’elles impactent, les protéases constituent un réservoir prometteur de cibles thérapeutiques. Pour autant, leurs implications dans certains processus clés de pathologies pulmonaires chroniques (BPCO, Fibrose) sont loin d’être cernées. Notre projet s’intéresse à deux familles de protéases (les kallicréines tissulaires, KLKs et les cathepsines à cystéine, CPs) pas ou peu étudiées dans ces pathologies. Nos travaux ciblent plus particulièrement le(s) rôle(s) des KLKs dans le remodelage de la barrière alvéolo-capillaire et de l’épithélium des voies aériennes qui accompagnent l’emphysème et la bronchite chronique dans la BPCO (stable et exacerbée) ainsi que les interactions entre le système KLKs et la réponse immunitaire innée. Les études sur les CPs portent sur les mécanismes de contrôle de l’intégrité de la barrière épithéliale en lien avec les jonctions intercellulaires, et sur leur implication lors des mécanismes fibrosants.

Axe 2: Les travaux de cet axe sont centrés sur deux types de protéases: les cathepsines à cystéine (CPs) lysosomales et les protéases à sérine du neutrophile (NSPs), qui respectivement interviennent plus particulièrement dans les pathologies à composante fibrosante (fibroses pulmonaires) et dans les pathologies inflammatoires à dominante neutrophilique (BPCO). Différents outils moléculaires (sondes, inhibiteurs, anticorps neutralisants) sont développés pour mieux appréhender les conséquences physiopathologiques de la modulation de l'activité de ces protéases, l’objectif final étant d’évaluer la pertinence de développer des stratégies interventionnelles à visée thérapeutique. Pour ce faire, chaque projet s’appuie sur des études in vitro concernant les modalités d’action des molécules d’intérêt et sur des études utilisant des modèles physiopathologiques appropriés (modèles animaux murins et de primates non-humains, pathologies humaines rares).